Highschool of the Dead speelt zich af in het huidige Japan, beginnend met het feit dat de planeet wordt getroffen door een fatale pandemie die mensen in zombies verandert, vanuit de hoofdpersonages eufemistisch aangeduid als “Them” (?? Yatsura?).
De verhaallijn volgt een aantal middelbare scholieren (evenals de verpleegster van de universiteit) terwijl ze omgaan met een wereldwijde catastrofale gebeurtenis genaamd de "Outbreak". Ze moeten ook het hoofd bieden aan de verdere risico's van sociale val, in het soort gevaarlijke overlevenden, en het potentiële verval van hun specifieke morele codes terwijl de cast probeert de zombie-apocalyps te overleven. Beginnend in de HS, trekken de leerlingen de stad in op de plaats waar ze het hoofd moeten bieden aan zijn leerlingen en een besmette leraar. Ze krijgen zowel een hond als een klein meisje en beoordelen op overlevenden in hun huizen. Daarna begeven ze zich uiteindelijk naar een basisschool die naar verluidt een beveiligde zone is, gaan door een politiebureau en als laatste in een winkelcentrum.
